ONKOLOGIA
POSTĘP W LECZENIU SYSTEMOWYM CZERNIAKA
„Zachorowalność na czerniaka rośnie we wszystkich grupach wiekowych po okresie dojrzewania, czyli od siedemnastego, osiemnastego roku życia. Poza tym rocznie w naszym kraju 1300-1400 osób umiera z powodu tego nowotworu. Za dużo. Natomiast przeżywalność względna, pięcioletnia, bardzo ładnie się w ostatnim czasie zwiększyła - z 60% do ponad 75%” – mówi prof. dr hab. n. med. PIOTR RUTKOWSKI, przewodniczący Polskiego Towarzystwa Onkologicznego, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie, pełnomocnik dyrektora ds. Narodowej Strategii Onkologicznej i Badań Klinicznych, przewodniczący Zespołu Ministra Zdrowia ds. Narodowej Strategii Onkologicznej, w rozmowie z Anną Kopras-Fijołek.
ANNA KOPRAS-FIJOŁEK: Jakim problemem jest obecnie czerniak skóry? Jak często się go diagnozuje?
PIOTR RUTKOWSKI: Generalnie obecnie, po okresie pandemii, liczba zachorowań na czerniaka w Polsce wynosi około czterech tysięcy rocznie. Niestety, liczba zachorowań cały czas dynamicznie nam przyrasta. To nie jest pierwszoplanowy nowotwór skóry, bo najczęstsze są raki skóry, ale zachorowalność na czerniaka rośnie we wszystkich grupach wiekowych po okresie dojrzewania, czyli od siedemnastego, osiemnastego roku życia. Poza tym rocznie w naszym kraju 1300-1400 osób umiera z powodu tego nowotworu. Za dużo. Natomiast przeżywalność względna, pięcioletnia, bardzo ładnie się w ostatnim czasie zwiększyła z 60% do ponad 75%. To nie jest i tak zadowalający wynik, bo na przykład w krajach skandynawskich, Niemczech, Stanach Zjednoczonych ta przeżywalność przekracza 90%. Większość zmian nowotworowych wykrywana jest tam bowiem znacznie wcześniej. Dlatego tak ważna jest profilaktyka i wczesna diagnostyka nowotworów skóry.
W Polsce czerniaka diagnozuje się częściej niż w wielu innych krajach unijnych, gdy choroba jest już w zaawansowanym stadium. Jakie są rokowania w tej chorobie nowotworowej?
Jeszcze do bardzo niedawna była to choroba, która wiązała się z makabrycznie złym rokowaniem. To się istotnie poprawiło w ostatnim czasie - pięcioletnie przeżycia 10 lat temu wynosiły do 5%, a teraz wynoszą 40-50% w przerzutowym czerniaku. To się wiąże z dwoma mechanizmami, które poznano i wprowadzono do leczenia. Pierwsze mechanizmy związane są z immunoterapią, czyli leczeniem, które nie działa na sam nowotwór, tylko na układ immunologiczny gospodarza, odblokowując go.
prof. Piotr Rutkowski
Czerniak jest bardzo „sprytny”, jeżeli chodzi o mechanizm immunosupresji i oszukiwanie układu immunologicznego...
Tak, walczymy z immunosupresją, którą powoduje nowotwór zaawansowany. Odblokowanie układu immunologicznego powoduje długotrwałe remisje u znaczącego odsetka chorych, pomiędzy 30% a 40%. U części chorych może w ogóle prowadzić do wyleczeń. Mamy tu leki - inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego anty-PD-1 lub anty–CTLA-4 lub kombinacja anty-PD-1 z anty–CTLA-4 (pembrolizumab, niwolumab lub kombinacja niwolumabu z ipilimumabem). Mamy też leki ukierunkowane molekularnie. Około 50% czerniaków ma zaburzony gen - BRAF. To dotyczy głównie tzw. sporadycznych czerniaków, które z reguły występują w skórze nieprzewlekle uszkodzonej przez promieniowanie ultrafioletowe. To jest większość czerniaków, bo my z reguły nie przebywamy cały czas na słońcu. W związku z tym to są sporadyczne uszkodzenia - albo na solarium, albo człowiek wyjeżdża na wakacje i tam opala swoją skórę. To jest typowy mechanizm rozwoju czerniaka. Szybkie, intensywne promieniowanie ultrafioletowe. Wszystkie wymienione terapie są refundowane i dostępne w Polsce w ramach programu lekowego B.59 w ponad 35 ośrodkach wielospecjalistycznych w Polsce. Jedynie kombinacja niwolumabu z relatlimabem, czyli nowy zestaw immunoterapii anty-PD-1 z anty-LAG-3, nie jest jeszcze w naszym kraju refundowany, choć wykazuje on większą skuteczność niż monoterapia anty-PD-1 i ma znacznie lepszy profil bezpieczeństwa dla pacjenta niż niwolumab z ipilimumabem.
Jakie efekty przynosi leczenie z wykorzystaniem enkorafenibu z binimetynibem?
Wiemy już, że wprowadzenie kombinacji leków - inhibitorów BRAF, MEK - bardzo szybko hamuje rozwój czerniaka, w którym stwierdza się mutacje genu BRAF. Mamy trzy kombinacje: enkorafenib z binimetynibem, dabrafenib z trametynibem i wemurafenib z kobimetynibem. Ten ostatni jest w tej chwili bardzo rzadko stosowany, wyjątkowo, dlatego że jest najstarszą kombinacją, o najgorszym profilu bezpieczeństwa dla pacjenta i objawów ubocznych. Leczenie z wykorzystaniem enkorafenibu z binimetynibem przynosi przede wszystkim szybką odpowiedź. To jest bardzo ważne. Co więcej, może działać również po zastosowaniu immunoterapii. Te leki są też stosowane w leczeniu uzupełniającym - a więc nie tylko w chorobie przerzutowej, ale również w przypadku choroby, którą teoretycznie usunęliśmy chirurgicznie - lecz jest o wysokim ryzyku i może zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby. To jest w tej chwili podstawa naszych działań.
Jak te leki działają?
Przede wszystkim - szybko. Poprawa jest odczuwalna nawet po kilku dniach lub w ciągu tygodnia. Toksyczność takiego leczenia, w przeciwieństwie do immunoterapii, jest odwracalna. Odsetki powikłań nie są również małe, ale całe leczenie jest stosunkowo dobrze tolerowane przez chorych. W przypadku immunoterapii może dojść do mechanizmów autoagresji. Chory, poprzez pobudzenie układu immunologicznego, może działać przeciwko sobie, swojemu organizmowi i zapada na takie choroby, jak immunologiczne zapalenie jelita, zapalenie płuc, wątroby, skóry, tarczycy itd. Część tych zdarzeń może być nieodwracalna i chory do końca życia musi przyjmować leki immunosupresyjne, co działa kontrproduktywnie w stosunku do nowotworu. To jest niedogodność stosowania immunoterapii. Jak dotąd nie mamy czynników predykcyjnych, u których chorych to wystąpi. Jeżeli chodzi o immunoterapię, to w tej chwili jest najczęstszym leczeniem pierwszej linii u chorych z przerzutowym czerniakiem.
Dlaczego?
Immunoterapia może w części sytuacji zapewnić długotrwałą kontrolę choroby albo nawet wyleczenie. Przy uzyskaniu poprawy niekiedy nie musimy stosować już później tego leczenia. W przypadku inhibitorów BRAF i MEK to leczenie jest bardzo dobre, bardzo dynamiczne, działa również przy objawowych przerzutach do ośrodkowego układu nerwowego, ale jak odstawimy to leczenie, choroba zaczyna nawracać. Nie mamy danych, że możemy trwale ją wyleczyć, co nie znaczy, że nie możemy zaleczyć tej choroby długotrwale. Jedna trzecia pacjentów bowiem przeżywa 5 lat, zaczynając nawet od tego leczenia. U chorych objawowych, u chorych o wysokiej dynamice rozwoju choroby, immunoterapia przynosi jednak szybką kontrolę leczenia.
Jakie były pięcioletnie obserwacje z badania Columbus? Jaka jest skuteczność leczenia?
To jest ostatnie leczenie, jakie zostało zastosowane w przypadku zaawansowanego czerniaka, z obecnością mutacji BRAF. W tej chwili toczą się również badania nad potrójną terapią, czyli skojarzeniem wszystkich metod leczenia, czyli immunoterapii razem z inhibitorami BRAF i MEK. Jeżeli chodzi o badanie Columbus, uzyskano w nim przede wszystkim - jak na inhibitory BREK, MEK - rekordowe wyniki. Leczenie przyniosło medianę przeżyć wynoszącą ponad 33,6 miesiąca. To jest bardzo dobry wynik. Na to jeszcze nakłada się sytuacja przeżyć wolnych od progresji choroby - około 20% po okresie pięciu lat. Dla porównania mediana PFS enkorafenibu z binimetynibem to prawie 15 miesięcy. Polskie badania, realizowane w ramach programów lekowych, pokazują, że uzyskiwane wyniki są porównywalne w praktyce klinicznej z tymi, które otrzymano w badaniach klinicznych. To jest bardzo ważny element.
Jaki jest profil bezpieczeństwa tego skojarzenia leków? Wyróżnia się na tle innych terapii celowanych?
To leczenie ma chyba najlepszy profil toksyczności - wemurafenib z kobimetynibem jest najtrudniej tolerowany przez chorych – jest to najstarsza kombinacja i w porównaniu bezpośrednim wemurafenibu z enkorafenibem, wemurafenib ma też gorsze wyniki w odniesieniu do kontroli nowotworu. Przede wszystkim dominująca tam jest toksyczność skórna i pacjenci mają najgorszą jakość życia. Jeżeli natomiast chodzi o odsetek zdarzeń niepożądanych, one są na podobnym poziomie, ale - co ciekawe - kombinacja nie ma więcej zdarzeń niepożądanych niż monoterapia inhibitorami BRAF i MEK. Jeszcze jedna kombinacja lekowa, czyli dabrafenib z trametynibem, jest trudniej tolerowana ze względu na bardzo wysoki odsetek gorączek - to ponad 50% we wszystkich stopniach, a około 10% w stopniu trzecim lub czwartym. Za to w przypadku enkorafenibu z binimetynibem dominują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, czyli gastryczne, stwierdza się też trochę osłabienia oraz zaburzenia biochemiczne w składzie krwi. W związku z tym to leczenie jest naprawdę bardzo przyzwoicie tolerowane. Rzeczywiście, w badaniach klinicznych konieczność trwałego odstawienia leczenia wynosi do 15%. Nie więcej.
Jak wygląda jakość życia pacjentów leczonych skojarzeniem enkorafenibu z binimetynibem?
Jest zaskakująca dobra i co więcej - jakość życia jest lepsza przy kombinacji niż przy stosowaniu tego leczenia w monoterapii. To bardzo ważny element.
Postęp w leczeniu, w dostępie do terapii jest niezwykły i budzi wiele nadziei...
Chcielibyśmy jeszcze więcej, bo jednak jest połowa chorych, która nam ostatecznie ginie. Z mojego punktu widzenia bardzo ważne jest, aby dalej prowadzić badania kliniczne i to już w pierwszej linii terapii przerzutowego czerniaka. My w tej chwili mamy badanie kliniczne dotyczące kombinacji enkorafenibu, binimetynibu i pembrolizumabu w pierwszej linii terapii. Drugie badanie dotyczy kombinacji różnych innych sposobów immunoterapii, na przykład pembrolizumabu ze szczepionką działającą na mechanizmy oporności na immunoterapię PD-L1 i IDO. Trzecie badanie, które dotyczy enkorafenibu z binimetynibem, to jest leczenie zapobiegawcze, czyli adiuwantowe, już w drugim stopniu zaawansowania. Chorzy na czerniaka w stopniu IIB i IIC z obecnością mutacji BRAF otrzymują leczenie uzupełniające przez rok, żeby zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby. Planowane jest również jeszcze w tym roku badanie kliniczne o przełomowym mechanizmie działania w leczeniu uzupełniającym, łączącym immunoterapię anty-PD-1 z personalizowaną szczepionką mRNA wytwarzaną w oparciu o indywidualne antygeny czerniaka.
Rozmawiała ANNA KOPRAS-FIJOŁEK
„Farmacja Wielkopolska”
Artykuł opublikowany został w numerze 23 "Farmacji Wielkopolskiej"
Link do numeru: https://www.woia.pl/news/0/4/