mgr farm. KAROLINA KULBIEJ
PRESJA SELEKCYJNA
Pojawienie się szczepów opornych na wszystkie stosowane do tej pory grupy antybiotyków może zwiastować nieuchronny koniec ery antybiotyków i stanowi sygnał ostrzegawczy, którego nie należy bagatelizować.
Ponad milion osób rocznie na całym świecie umiera z powodu oporności na antybiotyki. Problem ten ogranicza skuteczność prowadzonej terapii u hospitalizowanych pacjentów, a także przynosi ogromne straty ekonomiczne dla placówek medycznych. Antybiotykooporność generuje dodatkowe koszty w wysokości 1,5 mld euro rocznie. Zakażenia spowodowane przez organizmy lekooporne wymagają dłużej trwających i bardziej kosztownych metod leczenia oraz mogą wiązać się z poważnymi działaniami niepożądanymi (takimi jak niewydolność nerek) i większym ryzykiem śmierci pacjenta.
Oporność patogenów na antybiotyki nie byłaby tak wielkim zagrożeniem, gdyby nie zdolność przekazywania tej cechy następnym pokoleniom, między innymi na drodze horyzontalnej. Tyczy się to zarówno bakterii tego samego gatunku, jak i odległych od siebie pod względem filogenetycznym. Zjawisko oporności nie jest niczym niezwykłym w przyrodzie i określane jest jako „starożytne”. Grupa naukowców z Kanady wyizolowała z ciał zwierząt, które zostały zakonserwowane w wiecznej zmarzlinie, bakterie posiadające te same markery genotypowe, które uważane są za przyczynę szerzenia się oporności na antybiotyki. Drobnoustroje wykształciły wiele mechanizmów chroniących je przed działaniem farmaceutyków, takie jak aktywne wypompowywanie leku z wnętrza komórki, modyfikacja miejsca docelowego czy też zdolność enzymatycznej inaktywacji. Oporność na nowo wprowadzane antybiotyki pojawia się niemal natychmiastowo. Cały ten proces jest ukierunkowaną ewolucją patogenu, którą wywołuje presja selekcyjna, spowodowana nadużywaniem antybiotyków przez ludzi.
Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) do najgroźniejszych bakterii, dla których poszukiwanie nowych antybiotyków stało się priorytetowe, należą szczepy: Acinetobacter baumannii, oporne na karbapenemy, Pseudomonas aeruginosa, oporne na karbapenemy, Enterobacteriaceae, oporne na karbapenemy, produkujące ß-laktamazy, Enterococcus faecium, oporne na wankomycynę, Staphylococcus aureus, oporne na metycylinę i wankomycynę, Helicobacter pylori, oporne na klarytromycynę. Główną przyczyną antybiotykooporności jest masowe przepisywanie antybiotyków oraz ich nieprawidłowe stosowanie, w tym przyjmowanie przez pacjenta leku w dawkach subterapeutycznych. Należy również wspomnieć o niewystarczającym wykorzystywaniu diagnostyki mikrobiologicznej oraz o ograniczonym do niej dostępie. Kontrola przeprowadzona przez Naczelną Izbę Kontroli wykazała nie w pełni prawidłowe wykorzystywanie badań mikrobiologicznych zarówno w szpitalach, jak i podstawowej opiece zdrowotnej. Średnia liczba badań wykonywanych w celu wczesnego wykrycia zakażenia oraz ustalenia grup antybiotyków możliwych do wykorzystania, w przeliczeniu na jedno łóżko szpitalne w danym roku, była około dwukrotnie niższa niż w innych krajach Unii Europejskiej. Antybiotyk o działaniu skierowanym swoiście na rozpoznany czynnik etiologiczny, zwłaszcza o wąskim spektrum działania, w mniejszym stopniu zaburza florę bakteryjną pacjenta oraz ogranicza selekcję opornych szczepów bakteryjnych. Należy zaznaczyć, iż do najczęstszych schorzeń, z powodu których lekarze przepisują antybiotyki, są ostre zakażenia górnych dróg oddechowych o umiejscowieniu mnogim lub nieokreślonym, a także ostre zapalenie oskrzeli i gardła. Tak więc są to choroby często wywoływane przez wirusy, w których przebiegu leczenia antybiotyki nie są podstawą terapii.
Walka z drobnoustrojami nie polega tylko na tworzeniu nowych, skuteczniejszych antybiotyków, ale także na zminimalizowaniu ryzyka transferu bakterii. Narodowy Instytut Leków w ramach Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków wydał dokument „Szpitalna Polityka Antybiotykowa. Propozycja kierowana do szpitali”. Działanie to miało na celu prowadzenie przez szpitale właściwej antybiotykoterapii, rozumianej jako zlecanie antybiotyków wtedy, kiedy jest to potrzebne dla pacjenta. Prawidłowa polityka antybiotykowa polega między innymi na:
- gromadzeniu i analizowaniu danych o lokalnej wrażliwości drobnoustrojów oraz występujących mechanizmach oporności w celu optymalizacji profilaktyki i terapii antybiotykowej,
- gromadzeniu i analizowaniu danych dotyczących rodzaju oraz ilości używanych antybiotyków,
- powołaniu zespołu ds. kontroli zakażeń szpitalnych,
- systematycznym zapoznawaniu się z wynikami monitorowania zakażeń,
- uczestniczeniu personelu medycznego w szkoleniach dotyczących zakażeń szpitalnych,
- wdrożeniu racjonalnej profilaktyki antybiotykowej okołozabiegowej,
- opracowaniu rekomendacji terapii zakażeń, w tym najcięższych postaci.
Należałoby również wziąć po uwagę stworzenie mechanizmów finansowych, które pozwoliłyby na szersze zastosowanie badań mikrobiologicznych w diagnostyce zakażeń wywołanych drobnoustrojami oraz testów diagnostycznych pozwalających różnicować podłoże infekcji. Polskie szpitale różnią się między sobą panującą w nich sytuacją epidemiologiczną, która zależy od jakości programów kontroli zakażeń oraz polityki antybiotykowej (antibiotic stewardship). Dla przykładu, są szpitale, w których MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) stanowi kilka procent w populacji Staphylococcus aureus, a są takie, w których sięgają >50%. W pierwszym przypadku w terapii empirycznej można zastosować kloksacylinę, w drugim trzeba sięgnąć po glikopeptyd. Bardzo ważna jest również profilaktyka okołooperacyjna, która w naszym kraju przeważnie trwa zbyt długo i prowadzona jest bez uzasadnienia lekami o szerokim spektrum działania. Czas trwania antybiotykoterapii, który umożliwi sukces terapeutyczny, dla większości postaci zakażeń nie jest do końca zdefiniowany i w przeważającej mierze zależy od czynnika etiologicznego. W meningokokowym zapaleniu opon mózgowo- rdzeniowych terapia trwa 7 dni, podczas gdy w zapaleniu spowodowanym przez bakterię Listeria monocytogenes leczenie musi trwać 21 dni.
Pacjentom hospitalizowanym z powodu zakażenia leki przeciwdrobnoustrojowe często podaje się dożylnie, co jest uwarunkowane ciężkością zakażenia. Rzadko przechodzi się z terapii dożylnej na terapię doustną, która jest tańsza i obarczoną mniejszą liczbą powikłań. Nawet gdy koszt zakupu leku doustnego jest wyższy niż odpowiednika do podawania parenteralnego, skrócenie pobytu w szpitalu może wpłynąć na obniżenie całkowitych kosztów leczenia. Wykazano to w przypadku doustnego linezolidu w porównaniu do dożylnie podawanej wankomycyny w sytuacji powikłanego zakażenia skóry i tkanki podskórnej wywołanego gronkowcem złocistym opornym na metycylinę (MRSA). Lekami przeciwbakteryjnymi o bardzo dobrej biodostępności są fluorochinolony, linezolid, kotrymoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) i metronidazol.
Pacjenci z umiarkowanie ciężkim lub łagodnym zakażeniem, leczeni w początkowym okresie dożylnie, mogą być bezpiecznie przestawieni na leki doustne po ustabilizowaniu się ich stanu klinicznego. W cięższych zakażeniach, takich jak zapalenie wsierdzia czy również zapalenie opon mózgowych, w których wymagane jest wysokie stężenie leku w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym, nie zaleca się zastosowania terapii doustnej.
Narzędziem pozwalającym porównać zużycie antybiotyków między oddziałami i szpitalami w różnych regionach świata jest definicja Dobowej Dawki Definiowanej (DDD). Została ona wprowadzona przez WHO w celu zniesienia błędu porównania zużycia leków w jednostkach wagowych, wynikającego z różnych wielkości stosowanych dawek w przypadku różnych substancji. Na przykład identyczne zużycie amoksycyliny i ampicyliny w jednostkach wagowych, przykładowo 50 g jednej i drugiej substancji, nie oznacza identycznego zużycia przy uwzględnieniu DDD, które wynosi 1 g dla amoksycyliny i 2 g dla ampicyliny. Po przeliczeniu zużycia na DDD okazuje się, iż wykorzystanie tych dwóch antybiotyków różni się dwukrotnie (mimo identycznego zużycia wagowego) i wynosi 50 DDD dla amoksycyliny oraz 25 DDD dla ampicyliny. Stąd wniosek, iż intensywność podawania leku lepiej wyraża zużycie przedstawione za pomocą miary DDD.
Należy podkreślić, że skutkiem antybiotykoterapii jest nie tylko wzrost lekooporności, ale również możliwość zakażenia bakterią Clostridioides difficile. Jest to bakteria beztlenowa, Gram-dodatnia, której przetrwalniki są odporne na wysokie temperatury. Zakażenie następuje drogą fekalno-oralną. W szpitalach jednak najczęstszą przyczyną zakażenia jest wdrożona u pacjenta antybiotykoterapia, a nawroty tej choroby spowodowane są najczęściej zbyt krótkim czasem leczenia. Farmakoterapia opiera się na przyjmowaniu wankomycyny w dawce 125 mg co 4h przez 10 dni lub fidaksomycyny w dawce 200 mg co 12h przez 10 dni. Metronidazol, który przed rokiem 2018 był lekiem pierwszorzutowym, nie jest obecnie zalecany. Niestety, fidaksomycyna, która charakteryzuje się najwyższą skutecznością wśród wymienionych leków, nie jest często stosowana ze względu na jej wysoką cenę. Lek ten osiąga wysokie stężenie w jelitach przy jednocześnie niskiej absorpcji.
Do innych czynników ryzyka CDI (Clostridioides difficile Infection) należą: przewlekła choroba nerek, cukrzyca, transplantacja narządu (z towarzyszącą immunosupresją), stosowanie inhibitorów pompy protonowej. Podstawą diagnostyki jest stwierdzenie obecności dehydrogenazy mleczanowej (GDH) w stolcu w połączeniu z testem na obecność toksyny A i B.
Dysbioza mikrobioty jelitowej, spowodowana przez antybiotykoterpię, powoduje zmniejszenie liczby oraz różnorodności bakterii tam bytujących. Prawidłowa mikroflora człowieka zapobiega przemianie form przetrwalnikowych do postaci wegetatywnych Clostridioides difficile oraz hamuje ich wzrost. Wyniki większości metaanaliz badań klinicznych wskazują, że probiotyki mogą zmniejszać ryzyko CDI. Jednym z probiotycznych szczepów bakterii, który znalazł zastosowanie w zapobieganiu CDI, jest Lactobacillus plantarum 299v (LP299v). Do antybiotyków najwyższego ryzyka, które mogą wywołać CDI, należą: fluorochinolony, cefalosporyny II i III generacji, klindamycyna, ampicylina, amoksycylina, penicyliny o szerokim spektrum działania z inhibitorami (oprócz tykarcyliny z klawulanianem i piperacyliny z tazobaktamem). Pierwsze objawy choroby pojawiają się w ciągu tygodnia od rozpoczęcia przyjmowania antybiotyku, lecz czasami choroba pojawia się po zakończonej kuracji, co utrudnia postawienie trafnej diagnozy.
W przypadku stwierdzenia obecności toksynotwórczego szczepu C. difficile należy zaprzestać przyjmowanie antybiotyku, który spowodował wystąpienie CDI. Takie działanie przynosi efekty u 23% pacjentów. W przypadku, gdy pacjent doświadczył co najmniej trzech nawrotów choroby, rekomendowany jest przeszczep flory bakteryjnej (FMT - fecal microbiota transplant), pochodzącej od zdrowego dawcy (członek najbliższej rodziny). Skuteczność FMT zależy od drogi wprowadzenia mikrobioty i sięga aż 94%, gdy jest wprowadzana bezpośrednio do proksymalnego odcinka jelita cienkiego. Jednakże istnieje duże prawdopodobieństwo przeniesienia patogenów dawcy flory bakteryjnej do biorcy, nie ma możliwości weryfikacji metody, bo za każdym razem przeszczepiana flora będzie mieć inny skład. W Polsce w 2018 r. odnotowano zachorowalność na CDI rzędu 16,64 na 100 000 mieszkańców, przy czym liczba ta wzrosła w 2021 r. do 55,14 na 100 000 mieszkańców.
mgr farm. KAROLINA KULBIEJ
Absolwentka Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Autorka pracy magisterskiej „Analiza struktury zużycia antybiotyków w oddziałach Szpitala Klinicznego oraz ocena związku z zachorowalnością na zakażenie Clostridioides difficile” (opiekun pracy: dr hab. n. med. Hanna Winiarska).
Artykuł opublikowany został w numerze 20-21 "Farmacji Wielkopolskiej"
Link do numeru: https://www.woia.pl/dat/farmacja/17/